开云体育-肿瘤免疫治疗中的纳米技术的应用

2022-11-24

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今朝,癌症依然是全球第二年夜灭亡缘由,此中分散到远端器官的癌症占到了癌症相干灭亡人数的90%以上。虽然肿瘤免疫医治在耽误患者保存期方面揭示出庞大的潜力,但是不幸的是,今朝仍然缺少有用的转移医治,由于难以选择性地靶向这些散布在各类器官上的小的、非定域的肿瘤。

纳米手艺在改良转移癌患者的免疫医治结果方面具有庞大的前景。与传统的癌症免疫疗法分歧,公道设计的纳米材料可以触发特定的杀瘤效应,从而改良免疫细胞对骨、肺和淋凑趣等首要转移部位的接触,优化抗原呈递,并引诱持久的免疫反映。具体来讲,它可以直接逆转原发肿瘤的免疫状况,操纵外周免疫细胞的潜能,避免转移前生态位的构成,并经由过程术后免疫医治按捺肿瘤复发。

另外,与低份子量免疫调理剂比拟,纳米级免疫调理剂具有可控的药代动力学行动,因为其怪异的尺寸效应和多个功能域的存在而发生的共载能力,是以具有经由过程协同效应加强免疫激活的潜力,这可能会降服实体肿瘤有用免疫医治的障碍。纳米手艺在肿瘤免疫医治中具有普遍的利用潜力,特别是难治性和复发性癌症。

逆转原发肿瘤的免疫状况

肿瘤的产生是一个进程,是因为一系列癌症逃逸机制引发的宿主免疫监督缺点而至。在原发性实体瘤中,因为肿瘤微情况的免疫按捺状况,癌细胞新抗原的免疫原性太弱,没法有用刺激免疫反映。纳米材料为降服这一医治结果障碍供给了新路子。

改变免疫按捺的肿瘤微情况

肿瘤微情况的特点在决议癌症免疫医治成功与否方面起侧重要感化。在肿瘤免疫按捺性的微情况中,多种免疫和非免疫细胞类型引发持久炎症和局部免疫按捺,使恶性细胞不被宿主免疫系统检测和消弭。为了打破这类场合排场,纳米免疫调理剂被设计成直接靶向免疫按捺微情况,从而在原位从头激活免疫系统并按捺肿瘤发展。

巨噬细胞是肿瘤微情况中最丰硕的免疫细胞群之一,TAM首要是M2表型,是以,使TAMs从M2型复极其M1型已成为免疫医治策略之一。比来,Chen和他的同事构建了一种可编程的细胞囊泡,以匹敌术后肿瘤复发和转移。杂合细胞膜纳米囊泡(HNV)可与血管腔内的轮回肿瘤细胞(CTC)彼此感化,并在切除部位堆积,阻断CD47-SIRPα彼此感化,使TAM从M2复极至M1,从而杀死癌细胞。这些纳米囊泡还可以经由过程抗原呈递提高T细胞对恶性细胞的杀伤能力,经由过程削减局部复发和术后远端分散,显著提高恶性黑色素瘤模子小鼠的存活率。

除TAM外,MDSC也介入发生免疫按捺微情况。Shuai和其同事设计了一种纳米调理器,含有MnO2颗粒和PI3Kγ按捺剂IPI549,以减轻缺氧,同时下调免疫按捺PD-L1份子的表达程度。同时,纳米调理剂可以激活MDSCs以加快TAM向M1表型的极化,并从头激活开云体育app细胞毒性T细胞以禁止肿瘤细胞的增殖。

除影响TAMs和MDSCs外,NK细胞活化是另外一种减缓免疫按捺微情况的策略。利用多种细胞因子的纳米辅助免疫医治,如IL-2和IL-12,已摸索经由过程激活NK细胞来避免进展和转移。Irvine和其同事开辟了一种在聚乙二醇化脂质体概况具有冲动性抗CD137和IL-2的结合医治系统。经由过程这类基在脂质体的医治,免疫刺激物可在肿瘤中快速储蓄积累,从而引诱NK细胞和T细胞的有用激活,进而按捺小鼠原发肿瘤部位和肺转移病灶的肿瘤进展。经由过程细胞因子辅助NK细胞激活的纳米材料的近似方式已被普遍开辟用在医治转移性癌症。除直接激活NK细胞外,还可以设计纳米颗粒来改良NK细胞在肿瘤部位的储蓄积累,从而提高医治结果。

总的来讲,经由过程减轻肿瘤相干免疫细胞的免疫按捺感化,重塑肿瘤微情况的免疫状况为局部区域性肿瘤免疫医治供给了可行的路子。更主要的是,这一策略具有经由过程系统性抗癌免疫反映预防远处肿瘤转移和复发的庞大潜力。

经由过程ICD激活免疫细胞

最近几年来,研究注解,传统的局部医治方式,包罗局部热疗、放疗或化疗,不但会粉碎原发性肿瘤细胞,还会引诱肿瘤免疫原性细胞灭亡(ICD)。但是,ICD刺激的免疫反映凡是不足以引发针对转移的全身效应或避免肿瘤复发。是以,纳米材料被设计用在加强对传统癌症疗法的免疫反映。

局部区域热处置是引诱ICD最经常使用的方式。在一项研究中,Wang和其同事采取系统给药、红细胞膜包裹的2D聚吡咯纳米片作为NIR-II光热传感器,从而发生协同光热和免疫反映,有益在预防转移和耽误小鼠保存期。

除光热疗法外,磁热疗法是引诱ICD的另外一种可行方式。Liang和其同事设计了一种新型的具有涡流域的铁磁性氧化铁纳米环,该纳米环可以或许介导暖和的磁热疗,致使4T1乳腺肿瘤细胞中钙网卵白的表达,并增进免疫细胞吞噬肿瘤细胞。

除局部热疗外,纳米辅助放射医治是另外一种医治策略,可引发肿瘤ICD并可能按捺远端转移。事实上,在一些临床病例中已不雅察到了放射医治的远隔效应,更正式的说法是辐射引诱的傍观者效应(RIBE),这是由对灭亡肿瘤细胞的免疫反映触发的。经由过程纳米辅助免疫医治的连系,RIBE可以显著扩增。例如,Liu和同事经由过程131I-Cat、自然多糖海藻酸盐和合成胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG)的组合开辟了一种新的放射性同位素疗法。肿瘤内打针后,因为内源性Ca2+的存在,多糖敏捷构成水凝胶,将131I-Cat固定在肿瘤部位,从而可以或许经由过程低剂量放疗完全消弭原发肿瘤。主要的是,在免疫刺激性寡核苷酸CpG的帮忙下,原发性肿瘤局部放疗后肿瘤相干抗原(TAAs)的发生有用地触发了全身抗肿瘤免疫反映,与查抄点阻断疗法相连系,成功地避免了转移和复发。

这些研究有助在申明肿瘤ICD与纳米辅助免疫医治相连系在预防肿瘤发展和转移方面的庞大潜力。结合医治为纳米材料辅助免疫医治的临床利用供给了庞大的机遇。

针对免疫细胞的利用

免疫细胞位在外周免疫器官中,包罗淋凑趣、脾脏、皮肤和血管系统。它们在外来抗原刺激下发生免疫反映中阐扬主要感化。纳米手艺可以经由过程多种体例利用在免疫细胞。

针对树突状细胞的癌症疫苗

基在树突状细胞的癌症疫苗在肿瘤预防和医治方面具有庞大潜力,已被证实能有用按捺肿瘤转移和复发。但是,基在DC的免疫医治依然遭到免疫反映不足的限制,这使得很难完全肃除已成立的实体瘤。

因为纳米手艺的最新进展,诸如脂质体、聚合物纳米颗粒和无机纳米颗粒等布局可以或许装载分歧的组分,包罗小份子、肽、核酸和细胞膜。这使得抗原和佐剂可以或许在纳米疫苗中配合装载,从而确保这些活性成份同时输送到不异的APC。另外,纳米疫苗还可以避免抗原和佐剂等成份敏捷分散到血液轮回中,并增进其在引流淋凑趣中的有用堆集。是以,基在纳米颗粒的疫苗多是加强免疫反映和预防肿瘤转移的有价值的东西。

Zhou等人经由过程用磷脂膜包覆PLGA纳米粒构建了佐剂/抗原共递送纳米平台。这类纳米疫苗可以有用地在淋凑趣中储蓄积累,并激发抗原特异性T细胞反映,从而按捺B16-OVA黑色素瘤细胞的转移,转移结节数目年夜幅削减。在另外一个例子中,经由过程封装新型TLR7/8双特异性冲动剂522NP,开辟了基在PLGA纳米粒的抗转移纳米疫苗。静脉打针后,522NPs进入引流淋凑趣并激活DC,从而显著加强随后的CTL反映。OVA+522NP免疫的小鼠肺转移结节比对比组削减约75%。

人工摹拟免疫细胞

基在微材料和纳米材料的人工APC(aAPC)旨在经由过程摹拟自然APC向T细胞呈递抗原旌旗灯号并激活它们以按捺肿瘤。为了实现抗原呈递效应,aAPC概况应包罗两部门:MHC肽复合物和可与共刺激受体连系并激活T细胞的共刺激份子。与自然树突状细胞比拟,aAPC具有相对明白的构成和可控的生物学行动。另外,aAPCs可用在年夜范围出产,从而可取得现成的疫苗。

Lu等人开辟了一种aAPC疫苗,此中微型乳胶珠装配H-2Kb-Ig/pTRP2二聚体复合物、抗CD28抗体、4-1BB配体和CD83份子。在B16黑色素瘤小鼠动物模子中,静脉打针H-2Kb-Ig/pTRP2 aAPCs可以刺激黑色素瘤特异性CTL。成果注解,H-2Kb-Ig/pTRP2 aAPC医治后肺转移显著削减,医治后肺内仅呈现约36个转移结节,而对比组小鼠呈现约330个肺转移结节。

另外,APC摹拟物其实不是利用纳米材料摸索的独一免疫细胞。中性粒细胞或Treg在对肿瘤的先天免疫反映中也起着要害感化,纳米材料已被用在摹拟它们以按捺肿瘤发展。可以预期,在将来的研究中将开辟出可以或许摹拟更多其他类型肿瘤相干免疫细胞的新型仿生纳米材料。

过继T细胞疗法

过继性T细胞疗法是医治癌症的首要方式之一。操纵纳米手艺可以有用地设计淋巴细胞以表达T细胞受体或嵌合抗原受体,进一步扩年夜了ACT在癌症医治中的成功利用。

例如,Irvine和其同事证实,用细胞因子或载药纳米颗粒润色T细胞概况可以显著提高ACT的疗效。他们还利用纳米凝胶将卵白质药物装载到T细胞上。这一策略显著地增添了肿瘤中存在的T细胞数目,从而提高了ACT医治的平安性。

除T细胞外,血小板也被用在ACT。因为其固有特征,它们可以自觉地储蓄积累在伤口区域。受这类能力的开导,Gu和其同事将抗PD-L1连系在血小板概况,这些过继血小板可以成功地靶向肿瘤切除后的手术伤口,并在原位血小板活化后经由过程血小板衍生微粒释放抗PD-L1。这一策略被证实可以或许成功地断根残留的肿瘤细胞,并避免癌症复发。

干扰转移前生态位的构成

原发性肿瘤需要改变远处器官的微情况,为CTC缔造有益前提,称为转移前生态位(PMN)。在这类现象中,原发性肿瘤细胞起首在潜伏转移部位排泄可溶性成份,如外泌体(EV),并经由过程将小核酸片断转移到正常细胞来调理该区域的微情况。原发性肿瘤源性炎症因子可同时招募按捺性免疫细胞,包罗MDSCs、TAM或Treg,它们进一步排泄趋化因子和细胞因子以撑持PMN的构成。是以,干扰PMN的构成是避免肿瘤细胞定植的机遇。

重塑PMN的份子构成

PMN可以经由过程改变组织的血管状况来撑持CTC的外渗、锚定、存活、增殖和免疫回避。另外,PMN还表示出炎症和基质重编程,这也是CTC定植和存活的要害进程。

为了避免这些进程,研究人员已发现出可以重塑PMN成份以按捺转移的份子。赖氨酰氧化酶是一种在肿瘤和PMN中过度表达的酶,经由过程重塑ECM帮忙肿瘤细胞定植。除小份子,针对PMN平分子成份的纳米药物制剂也最先呈现。Jiang等人设计了二甲双胍和二十二碳六烯酸夹杂微粒作为PMN的重塑剂,这些纳米药物削减了CTC和内皮细胞之间的粘附,逆转了炎性份子的异常表达,包罗PMN中的纤维毗连卵白、基质金属卵白酶-9(MMP-9)和S100A9,是以显示出按捺转移的感化。

按捺MDSC

在PMN的免疫按捺细胞中,MDSC在PMN的构成中起着要害感化,可按捺CD8+T细胞的活性。是以,按捺MDSC的召募是预防转移的有用路子。

纳米手艺已被利用在干涉干与MDSC的初期召募。低份子肝素和生育酚虎魄酸盐被用在自组装成胶束纳米颗粒(LT NPs)。前者经由过程竞争性连系按捺P-选择素/PSGL-1介导的粒细胞源性按捺细胞(g-MDSCs)的外渗,后者经由过程竞争性连系按捺MMP-9在g-MDSCs中的表达。另外,PMN中MDSCs的缺掉是另外一种按捺转移的方式。Ni等人报导,铪DBP(5,15-二(对苯甲酸)卟啉),一种纳米级金属有机物,结合αPD-L1在原位乳腺癌肺转移模子中表示出超卓的抗肿瘤活性和抗转移感化。进一步研究注解,抗转移感化来自肺中单核细胞MDSC(mMDSC)和粒细胞MDSC的削减,和原发肿瘤中mMDSC的削减。

阻断致癌EV

外泌体是原发性肿瘤细胞和基质细胞的主要信使,可重塑远端器官的微情况。干扰EVs可以阻断原发肿瘤传递的旌旗灯号,可能有助在医治。

干扰外泌体的一个有但愿的策略是直接消弭轮回中的外泌体。Xie等人立异性地提出经由过程纳米颗粒的肝胆代谢路子将外泌体拖入小肠。具体而言,他们设计了表皮发展因子受体靶向适配体,其偶联带正电的介孔二氧化硅纳米颗粒上,以辨认和连系血液中带负电的外泌体。体内尝试注解,这些纳米材料有用地增添了肝脏和小肠中外泌体的散布。

利用在术后免疫医治

为领会决手术后的复提问题,各类纳米免疫调理剂已被开辟出来用在手术切除后的免疫医治。Gu小组开辟了一种纳米制剂,可以喷洒到肿瘤切除腔中,喷洒后可原位构成免疫医治性纤维卵白凝胶,并经由过程逐步释放抗CD47抗体阻断CD47和SIRPα的彼此感化,引诱巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。这类纳米制剂可以有用地按捺手术后局部和远处的肿瘤复发。

纳米材料辅助的术后免疫医治在避免发展在非凡部位的肿瘤持久复发方面具有更年夜的优势,而在这些部位切除额外的组织长短常不成取的,例如脑肿瘤。Jiang和同事提出了一种可打针的便宜寡肽水凝胶系统,该系统可增进胶质母细胞瘤手术切除后的肿瘤特异性免疫反映,有用避免小鼠脑肿瘤复发。该水凝胶充任CXCL10和肿瘤归巢免疫纳米调理剂(THINR)共递送的药物库。在手术腔中给药后,前体溶液构成水凝胶并随时候释放,此中包罗米托蒽醌和靶向IDO的小干扰RNA(siIDO1)。米托蒽醌和siIDO1在内化后的酸性情况平分注释放,并对肿瘤细胞发生免疫调理感化,从而激活轮回T细胞并减缓Treg的免疫按捺。激活的T细胞随后被CXCL10招募到年夜脑,以进犯残留的肿瘤细胞。

与全身给药比拟,纳米材料的局部给药有可能经由过程限制器官表露而削减不良反映,同时提高受影响区域内的药物浓度。因为肿瘤特异性免疫的激活和持久免疫记忆的构成,局部区域纳米材料辅助术后免疫医治是预防肿瘤手术切除后复发的一种可行策略。

小结

纳米免疫调理剂不但能有用地消弭原发性肿瘤,并且对远端转移具有杰出的按捺感化,可预防复发。另外,纳米材料可以用作多功能平台,以弥补各类免疫疗法的不足。更多的免疫医治组合、人工免疫细胞和新纳米材料的呈现,它们将深入影响医治难治性和转移性癌症的能力。

参考文献:

1.Nanotechnology-enhanced immunotherapy formetastatic cancer. Innovation (N Y). 2021 Nov 28; 2(4): 100174.

原文题目:肿瘤免疫医治中的纳米手艺的利用

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