开云体育-ADC临床开发中的经验教训

媒介

抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小份子细胞毒性药物经由过程毗连子链接而成，兼具传统小份子化疗的壮大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs在20世纪90年月中期初次进入临床实验以来，颠末近30年的成开云体育app长，已成为一个很是成功的肿瘤学平台。

截止2021年12月，美国食物药品监视治理局（FDA）已核准了14个ADC药物，比拟在基在抗体的新型免疫医治靶点比拟，在曩昔几年中核准了更多具有新靶点的ADC（TF、Nectin－4、CD19、Trop－2、BCMA、CD79b等）。但是，今朝正在开辟的ADC仍面对很多挑战，这些挑战以惊人的频率呈现，很年夜水平上阻碍了临床的进展。

基在这一点，本文总结了ADC临床实验中取得的成功和掉败的经验。觉得将来更多ADC药物的开辟取得更快、更平安的路子。

实验方案设计中的留意事项

选择适合的受试者

在第一阶段研究中，有太多的设计是为了选择更可能有反映的近乎完善的患者，而疏忽了第一阶段肯定肿瘤患者群体平安剂量的既定方针。事实上，资历限制性太强，以致在对研究患者的寻觅变得迟缓，而所得成果却凡是不合用在真正有需要的典型患者。是以，及格的选择尺度应反应出需要临床实验的“真实”患者。

应当答应一些器官功能障碍患者

进入第一阶段研究的人群凡是有难治性和晚期疾病的物理和生化症状。另外，这些癌症患者凡是为老年人，也会得了高血压、糖尿病和慢性梗阻性肺病等与某些器官功能障碍相干的疾病。

假如临床前毒理学未显示肝或肾毒性，研究方案应答应这些器官呈现必然水平的功能障碍。凡是建议血清肌酐程度高达并包罗正常上限（ULN）的1．5倍，肝转氨酶高达ULN的3倍，无肝转移。对肝转移患者，建议肝转移患者利用5倍ULN。

不要解除碱性磷酸酶升高的患者，由于碱性磷酸酶可能来历在骨骼或肝脏，假如胆红素和肝转氨酶可以接管，则对耐受性几近没有现实影响。因为前列腺癌、肺癌和乳腺癌患者的骨转移率高，碱性磷酸酶升高，可能没必要要地将其解除在外。

不要按照血清白卵白程度解除患者，由于没有证据注解白卵白程度2．8比3．0在临床研究中更成心义。因为白卵白程度与肿瘤负荷呈负相干，是以可能会无意当选择肿瘤负荷较小的患者。这一限制将致使重年夜误差。

避免没有根据的非凡尺度

一项研究果断地解除了在室内空气中血氧饱和度低在93％的患者。该尺度没有划定它是处在歇息状况仍是处在勾当状况。虽然其根基道理是下降产生严重肺毒性的风险，但该份子或有用载荷的肺毁伤临床前毒理学研究没稀有据。另外，没有已知证据注解研究前的血氧饱和度可以猜测ADC的肺毒性。但是，这一解除尺度必定解除了很多肺癌患者、潜伏慢性梗阻性肺病患者和肺转移患者。

应当答应利用抗凝药物和必然水平的凝血参数异常。血栓事务在很多癌症顺应症中很常见，利用因子Xa按捺剂可以很好地节制和预防血栓事务。除非血小板削减症被猜测为所选定ADC相干的毒性，不然将患者限制在不利用抗凝剂或需要正常凝血参数，将解除失落一些优异的候选者。

另外，绝对淋巴细胞计数（ALC）降落是晚期癌症患者的常见表示。这一尝试室发现对年夜大都患者的临床影响很小，限制ALC低的患者进入研究凡是没有益处。否决限制ALC的最有力证据是pembrolizumab的初次临床实验。即便在这类很是成功的免疫医治中，也没有利用ALC尺度，是以不该将其纳入ADC开辟方案中。

不要解除先前的ADC医治者

这类挑选尺度在一些较新的方案中已不雅察到，这既不合适今世药物开辟尺度，也愈来愈不实际，由于最近几年来，很多ADC已取得核准或正在临床开辟中。

凡是选择解除已有ADC医治的来由是，经由过程解除先前接触过ADC的患者，可以下降对最新ADC发生取得性耐药性的风险。但是，患者对ADC没有反映的缘由是多身分的，包罗患者接管的剂量程度太低、肿瘤中方针抗原表达程度太低、毗连子不不变或肿瘤对有用载荷具有固有抗药性。另外，解除接管不异有用载荷的患者可能其实不完全有用，由于在曩昔具有类似ADC有用载荷的ADC中不雅察到患者偶然呈现反映。

新医治必需解决患者未知足的需求，而最有价值且最快的核准路子是基在先前医治掉败的患者的获益。加快核准trastuzumab deruxtecan（Enhertu?）医治HER2阳性转移性乳腺癌就是一个很好的例子。该研究特殊包罗了经trastuzumab－emtansine（Kadcyla?）医治掉败的HER2阳性乳腺癌患者。显著的响应率和耽误的响应时候致使了加快核准。假如trastuzumab deruxtecan的研究解除了先前的ADC医治，那末其极可能需要经由过程与trastuzumab emtansines进行比力的随机实验而取得常规核准。

找到准确的剂量

MTD凡是来历在第一阶段实验的平安数据。但现实上，药物只有颠末几个疗程后，积累毒性才会闪现出来，此中有一些会表示的愈来愈严重。例如，一些有前景的ADC与仅在多个周期后产生的危和生命的肺炎有关。是以，建议剂量应在细心阐发多个患者、多个疗程和剂量削减和剂量延迟后肯定。在第一阶段花一些额外的时候完美保举剂量，比必需回头然后再公然公布在研究中削减剂量要好很多。

另外，很多临床实验的问题在在，首要研究者只是名义上的，患者由一系列研究员、住院大夫和副研究者进行评估。这些人可能对常见毒性尺度（NCI CTC）熟习水平分歧。关照患者的工作人员常常没有查阅与毒性品级相干的具体界说，而是利用了一种常见的肆意描写，即轻度（1级）、中度（2级）、重度（3级）和危和生命（4级），来描写血液学和化学特点之外的毒性。这可能会致使药物毒性，特别长短血液毒性的陈述不足。具有很是熟习NCI CTC和对毒性分类具有丰硕经验的研究人员，是正确搜集平安数据和成功肯定保举剂量的要害。

最后，有证据注解，因为基在体重计较的剂量，毒性会频频产生。绝年夜大都ADC的剂量都是mg／kg或mg／m2，但是在肿瘤学中，这方面的科学证据很少，更不消说ADC了。根基药理学道理告知我们，抗体或其他年夜份子医治药物最初仅限在血管室。但是，因为脂肪组织没有杰出的血管化，血管体积并没有与整体重成比例增添。肥胖或超重患者的基在体重的剂量增添，会使血浆浓度不成比例地增添，从而致使毒性增添。跟着西方世界肥胖症的增添，这对研究对象来讲是一个实际，必需斟酌光临床实验中。另外，一些患者可能呈现第三腔积液（腹水、水肿和胸腔积液）。

在这方面，mirvetuximab soravtansine是一个很好的例子。在该药物的初期临床开辟中，剂量限制性角膜炎是一种非靶向肿瘤不良事务，当药物剂量为mg／kg时，在较高剂量下产生的频率较高。虽然做出了很多尽力，但这类角膜毒性没法经由过程润滑或类固醇眼药水等局部办法减缓。这对后期开辟的可行性提出了挑战。随后，研究者进行了具体的药代动力学阐发和建模肯定了Cmax与角膜炎严重水平之间的关系。进一步的研究注解，需要利用调剂后的抱负体重公式（AIBW）给药，以在一系列患者中实现平安有用的血浆浓度规模。这类给药方式在更普遍的卵巢癌患者群体中获得了进一步验证，在连结抗肿瘤活性的同时，角膜炎从40％显著削减到10％。

因为某些ADC的医治指数小在非ADC抗体医治，是以应细心阐发剂量、剂量公式、临床药代动力学和毒性之间的关系，并肯定最好剂量方式。

摸索多种给药方案

凡是，ADC的第一阶段研究只选择一种给药方案。新药的常规给药打算凡是来历在细胞毒性药物，每3周选择一次，由于这将接近血液学恢复时候。在抗体时期，剂量愈来愈基在预期的断根率和半衰期，致使每2至4周的给药打算。是以，对ADC药物，没有来由采取细胞毒性药物或抗体的时候表。或许更好的选择是按照耐受性、药代动力学和／或靶抗原转换和靶抗原再活泼力学选择时候表。

Gemtuzumab ozogamicin（Myelotarg?）是ADC开辟中极好的研究案例。Gemtuzumab ozogamicin是FDA核准的第一种ADC药物，在2000年核准，随后在2010年自愿退出，然后在2017年从头核准。该ADC的初始打算为每2周9mg／m2。在最早的研究中，因为血浆中药物浓度跨越CD33＋饱和程度的不成比例增添，不雅察到饱和药代动力学模式，剂量与血浆浓度呈非线性关系。这类药物在血浆中的储蓄积累，高在使CD33＋靶细胞饱和所必须的程度，最少在必然水平上是不雅察到的很多毒性的缘由，包罗骨髓按捺、急性肝毒性和移植后的肝静脉闭塞性疾病。2010年，在随后的验证性实验未能验证其临床疗效并证实其平安性， Gemtuzumabozogamicin自愿退出市场。

后期的研究肯定，AML靶细胞上CD33表达转换的动力学年夜约为每3－4天一次。随后，研究者供给了一种新的方案，即每3天给药3mg／m2的低剂量，给药3次。利用分次给药方案将Gemtuzumab ozogamicin的峰值和血浆总浓度下降至预期的剂量比例规模内。临床上，这发生了更年夜的耐受性和抗肿瘤活性，2017年，FDA再次核准了Gemtuzumabozogamicin。

生物标记物的策略

ADC生物标识表记标帜物开辟的重要策略是辨认并选择对ADC反映可能性最年夜的癌症患者亚群，从而实现高比率和持久的反映，确保监管部分的核准。实现这一计谋的策略凡是是生物标识表记标帜物开辟中最年夜的问题。

在初期研究中，尽量接管可能表达靶点的肿瘤患者

对方才描写的整体策略来讲，这仿佛与直觉各走各路，但这是初期开辟中最多见的毛病之一，可能会显著下降临床履行速度。为了更好地领会方针抗原存在的预挑选问题，必需领会临床研究中组织收集和阐发的真实进程。

很多患者没有易在获得的存档组织。而为了取得用在实验挑选的组织，需要一个漫长的进程，即便是进行阐发的最快周转时候，凡是仍需要6周才能取得成果。此刻想象一下，患者得了晚期恶性肿瘤，对尺度医治无效，正在斟酌进行临床实验。他们会期待预挑选成果吗？仍是他们会进行另外一个不需要预挑选的临床实验？谜底对年夜大都人来讲是不言而喻的，而且反应在临床实验中间进入患者的体例上。

不要比及Assay完善

生物标识表记标帜物的开辟很复杂。虽然ADC有抗体作为骨架，但选择用在医治的抗体可能没法使人满足地用在免疫组化（IHC）。为IHC生物标识表记标帜物选择分歧的抗体候选长短经常见的。凡是的建议是，临床实验和生物标识表记标帜物同步开辟经常是最有用的。

不要迷信靶抗原的表达程度

必需认可，肿瘤细胞必需靶抗原，才能阐扬ADC的抗肿瘤活性。但是，即便高表达也不克不及必然包管抗肿瘤活性，而低表达也不包管必然没有活性。ADC可能因为很多自力在肿瘤细胞表达的身分而没法引发肿瘤细胞灭亡。

与直觉相反，一些在最初诊断时靶抗原低表达的患者不雅察到了反映。这多是因为组织样本的春秋、质量和检测的特异性，也多是因为跟着疾病的进展，方针抗原表达增添。是以，初期开辟中最公道的方式是不但仅依托初期临床实验中已证实的方针抗原表达来选择患者，还要操纵扩大期的数据来肯定表达和反映之间的关系。

另外，并不是每一个ADC都需要生物标识表记标帜物来选择患者。对很多血液肿瘤来讲，靶细胞是一个特定的谱系，是以ADC可以靶向正常和恶性细胞，这方面的例子包罗CD33＋、CD22、CD79b和CD30。

最后，假如生物标识表记标帜物没必要要或肆意地使患者没法接管潜伏的有益医治，这可能会限制今后的贸易机遇。

在研究中不要更改Assay或截止参数

这听起来可能不问可知，但比来的经验注解环境并不是如斯。这类毛病比来的一个例子是mirvetuximabsoravtansine，一种针对铂难治性卵巢癌叶酸受体α（FRa）的ADC。在第二阶段研究中，利用有益在FRa高表达的选择尺度，在铂类难治性卵巢癌中不雅察到有但愿的抗肿瘤活性。

但是不幸的是，研究中改变了检测的患者选择参数，该研究包罗具有中等FRa表达的患者。这致使没法到达无进展保存率（PFS）改良的首要终点。过后阐发发现，高表达（FRa）患者的子集与初期研究中的患者一样，具有统计学意义。

ADC的尺度临床药理学斟酌

直到比来，ADC开辟进程中监管核准所需的很多临床药理学步调都没有与药物或生物制剂分隔概述，这就提出了一个问题，ADC应当被视为细胞毒性药物，仍是更接近抗体？这类不肯定性致使人们质疑是不是需要进行器官功能障碍研究、药物彼此感化研究和周全的QTc研究。

比来，FDA药物评价与研究中间（CDER）和生物成品评价研究中间（CBER）结合发布了指南草案，以协助ADC的临床开辟。这些很是适用的建议应当有助在行业研究人员肯定需要进行哪些临床药理学研究。也能够说，指南的发布进一步证实了ADC是本身的平台，超出了细胞毒性和抗体开辟。

小结

今朝有跨越20多种新型的ADC药物处在初期开辟阶段，还更多处在后期临床前研究阶段，ADC疗法改良癌症患者的前景很是看好。成功的要害常常是向他人进修并避免他人的毛病。但愿这篇文章可以供给一些有效和适用的方式，以确保临床开辟的成功，更慎密地反应患者群体，这些经验教训将供给最好的进步道路。

参考文献：

1．Antibodydrug conjugates： The dos and don＇ts in clinical development． PharmacolTher．2022 Jun 20；240：108235．

原文题目:ADC临床开辟中的经验教训

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